肝脏肿瘤可对癌症免疫治疗产生“独特的抑制”

  • 时间:
  • 浏览:0
  • 来源:山西莲花公益

    转自“肿瘤瞭望-消化时讯”




    尽管癌症免疫疗法已经成为一种很有前途的标准治疗方法,在某些情况下甚至可能是一种治愈多种不同癌症的方法,但它并不是对每个人都有效,研究人员越来越多地将注意力转向理解其中的原因。例如,医生注意到,对免疫治疗药物——靶向PD-1蛋白质的免疫检查点抑制剂最初反应良好的患者,当其肿瘤从最初的位置转移至肝脏时,甚至肝脏肿瘤发生远端转移时,这些患者会对免疫治疗产生抵抗。




    检查点抑制剂免疫疗法,例如PD-1阻断,对肝转移患者不能提供足够保护。


    来源:Lee et al., Sci. Immunol. 5, eaba0759 (2020)




    近日,由血液学和肿瘤学临床研究员James Lee教授领导的UCSF的一个研究小组在Science Immunology上发表了一项新研究,使用了一个独特的小鼠模型来研究上述现象是如何发生的。随后,包括微生物学和免疫学副教授Jeffrey Bluestone以及血液学和肿瘤学特聘教授、临床研究员A.W.和Mary Margaret Clausen等在内的研究人员揭示,在联合疗法中加入第二种类型的检查点抑制剂可克服上述抵抗,并且可能显著增加肝转移患者的免疫治疗的有效性。




    肝脏实际上触发了远处的免疫细胞的差异。更重要的是,肝脏可以选择其敌人——它想保护什么或者不想保护什么。




    癌症有时能够通过隐藏自己不被免疫系统发现,它们可以产生大量像PD-1这样的蛋白质,可以“关闭”调节性T细胞(Tregs),反过来削弱其他攻击癌症的T细胞的免疫反应。一些检查点抑制剂通过阻止PD-L1与T细胞上的PD-1开关结合,从而使针对癌细胞的正常防御免疫反应得以抑制这种隐藏过程。






    研究人员找到了存在肝转移时导致抗肿瘤免疫功能障碍的受阻的调节途径,只有通过PD-1检查点阻断和免疫抑制调节性T细胞损耗才能逆转。来源:Lee et al., Sci. Immunol. 5, eaba0759 (2020)




    在帕克癌症免疫疗法研究所(Parker Institute for CancerImmunotherapy)的支持下,科学家们将癌细胞植入小鼠的两个不同部位,首先是植入皮下,然后是在肝脏或肺部植入,并模拟转移。他们发现,当癌症在肝脏中扎根时,“独特的抑制”能够利用肝脏的力量来重新训练免疫系统,并发挥其对相关癌症的免疫反应的影响。




    与肺部植入并发生继发性肿瘤的小鼠相比,抗PD-1治疗后继发性肝癌小鼠的存活率明显更差——后者中免疫系统无法识别肝脏肿瘤,尤其是对于植入皮下后的继发性肝癌。




    免疫系统识别水平为研究小组提供了一个可能的机制,因为“只有少数类型的细胞在调节免疫系统方面具有如此特异性,包括Tregs。Bluestone教授花了几十年时间研究这些细胞,研究人员也在此寻找解释。肝脏肿瘤会改变Tregs和其他T细胞对一个独立但相关的肿瘤的反应吗?




    通过单细胞分析,研究小组发现,在患有肝肿瘤的小鼠中,与“原发”肿瘤相关的T细胞并没有那么活跃。最后,研究人员发现,肝肿瘤改变了Tregs中表达的基因,并通过这些细胞改变了许多其他免疫系统细胞。结果表明,肝癌小鼠和没有患肝癌的小鼠的皮肤肿瘤中,Tregs的数量并没有区别,但在质量上存在差异。




    鉴于肝脏肿瘤导致Tregs抑制T细胞对肿瘤的反应,研究人员测试了两种药物,研究这两种药物是否能抑制Tregs的作用。第一种药物是可以阻止T细胞检查点抑制剂CTLA-4的药物。20世纪90年代,Bluestone教授对CTLA-4进行了开创性的研究,为癌症免疫治疗奠定了基础。第二种药物是另一种抗CTLA-4化合物,直接靶向Tregs并减少其数量。上述两种药物都可恢复抗PD-1治疗的效果,而抑制Tregs的抗CTLA-4药物更有效。




    研究人员希望未来将这两种联合疗法应用于那些事先知道对治疗不太可能有反应的患者。




    来源


    J.C. Lee et al. Regulatory T cell controlof systemic immunity and immunotherapy response in liver metastasis. ScienceImmunology. 02 Oct 2020: Vol. 5, Issue 52, eaba0759